百科：端粒之謎正慢慢被揭開(kāi)

端粒是真核細(xì)胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，它與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成了特殊的“帽子”結(jié)構(gòu)，其作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。由于發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護(hù)染色體的，美國(guó)加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·布萊克本、美國(guó)巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德和美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克獲得2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
　　然而，發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶只是人類認(rèn)識(shí)它們的開(kāi)端，它們的作用和功能還遠(yuǎn)不為人類所了解。今天，研究人員正在慢慢揭開(kāi)端粒和端粒酶的奧秘。
　　端粒長(zhǎng)了也不好
　　過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，端粒能夠決定壽命。當(dāng)細(xì)胞分裂一次，每條染色體的端粒就會(huì)變短一些，構(gòu)成端粒的一部分基因約50個(gè)～200個(gè)核苷酸會(huì)因多次細(xì)胞分裂而不能達(dá)到完全復(fù)制（丟失），細(xì)胞就會(huì)終止其功能不再分裂。因此，嚴(yán)重縮短的端粒是細(xì)胞老化的信號(hào)，也是壽限已到期的標(biāo)志。
　　同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是人還是其他動(dòng)物，只要端粒較長(zhǎng)，壽命就較長(zhǎng);端粒短，壽命就短。因此，也形成了一個(gè)生命的定論，端粒長(zhǎng)就好，反之則不好。但是，新的研究發(fā)現(xiàn)，端粒未必越長(zhǎng)越好，有時(shí)，長(zhǎng)的端粒反而會(huì)造成健康問(wèn)題，例如，誘發(fā)癌癥并導(dǎo)致死亡，反而會(huì)造成短壽。
　　美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校腦腫瘤研究所的瑪格麗特·蘭斯徹研究小組和愛(ài)爾蘭梅奧臨床醫(yī)學(xué)院的研究人員合作進(jìn)行基因組研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)普通的基因變異會(huì)使染色體端粒變得更長(zhǎng)，但也會(huì)大大增加患神經(jīng)膠質(zhì)瘤腦癌的風(fēng)險(xiǎn)。這兩個(gè)基因是端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和端粒酶（TERC）。
　　這兩個(gè)基因都有調(diào)節(jié)端粒行為的功能，是維持端粒長(zhǎng)度的酶。如果這兩個(gè)基因發(fā)生變異，就會(huì)使染色體端粒更長(zhǎng)，細(xì)胞變得更加強(qiáng)健。然而，這一特點(diǎn)也成為誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的誘因。研究人員分析了1644名神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人和7736名健康者的全基因組數(shù)據(jù)。結(jié)果證實(shí)，端粒逆轉(zhuǎn)錄酶基因和神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間存在相關(guān)性，同時(shí)也確認(rèn)端粒酶基因是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)因子。
　　另一方面，英國(guó)萊斯特大學(xué)的研究人員對(duì)近4萬(wàn)人的端粒長(zhǎng)度進(jìn)行的大范圍基因組分析發(fā)現(xiàn)，端粒短的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。這也意味著，端粒太短和太長(zhǎng)對(duì)健康都不利。但是，為何端粒太長(zhǎng)反而會(huì)患癌癥呢？這主要取決于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)特性。一般而言，端粒長(zhǎng)對(duì)人更好，因?yàn)檫@會(huì)減小健康風(fēng)險(xiǎn)、延緩衰老，但是，這也是癌細(xì)胞的特性，癌細(xì)胞會(huì)活得更長(zhǎng)，讓細(xì)胞和組織無(wú)限增生，從而形成癌癥。
　　但是，蘭斯徹等人的研究也表明，僅僅是上述兩種基因的變異引起端粒較長(zhǎng)還不足以導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤，因?yàn)槿说拇竽X還有其他特殊保護(hù)機(jī)制。而且，臨床上被診斷出患神經(jīng)膠質(zhì)瘤的人也很少見(jiàn)，這說(shuō)明癌癥并非只是由一種因素決定。不過(guò)，需要警惕的是，端粒逆轉(zhuǎn)錄酶基因和端粒酶基因變異不只是與神經(jīng)膠質(zhì)瘤有關(guān)，前者變異還與肺癌、前列腺癌、睪丸癌和乳腺癌有關(guān)，而后者變異則與白血病、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等疾病有關(guān)。同時(shí)，兩者都變異則會(huì)增加突發(fā)性肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。
　　貧窮和生活壓力大縮短端粒
　　端粒不只是基因和遺傳的問(wèn)題，也與環(huán)境有關(guān)。新的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境越差，例如越貧困，人的端粒越短，因而壽命也較短。
　　美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的格蘭杰等人研究了美國(guó)底特律市的貧窮及中產(chǎn)階級(jí)下層的黑人、白人及墨西哥裔居民的端粒，結(jié)果令人吃驚。由于經(jīng)濟(jì)條件差和承受生活重?fù)?dān)，窮人的端粒與生活環(huán)境優(yōu)越的人們相比會(huì)更短，也因此會(huì)縮短DNA序列，導(dǎo)致壽命減少。
　　格蘭杰等人的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論底特律市的低收入居民屬于哪個(gè)種族，其端粒的長(zhǎng)度都要低于美國(guó)人的全國(guó)平均水平。但是，窮人的端粒較短也表現(xiàn)出較大的復(fù)雜性。總體而言，端粒長(zhǎng)度在不同的種族、收入水平之間存在明顯的差異性。底特律的貧窮白人的端粒最短，但處于中產(chǎn)階級(jí)下層的底特律白人則擁有最長(zhǎng)的端粒。不過(guò)，無(wú)論收入高還是低，黑人所擁有的端粒長(zhǎng)度都大致相同，但貧窮的墨西哥裔居民的端粒長(zhǎng)度比收入較高的墨西哥裔居民要長(zhǎng)。
　　盡管此項(xiàng)研究的總體結(jié)果是，底特律窮人的端粒都要比富人短，但是此項(xiàng)研究中墨西哥裔貧民的端粒長(zhǎng)度比非貧困墨西哥裔居民更長(zhǎng)卻令人困惑，可能的原因是，墨西哥裔貧民在成長(zhǎng)環(huán)境中的壓力要小一些。而且，墨西哥裔貧民有一套扶助體系以及不會(huì)挫傷自我價(jià)值感的文化取向。另外，黑人所擁有的端粒長(zhǎng)度都大致相同的原因可能是，貧窮和非貧窮黑人在日常生活中的隔絕不像白人社會(huì)那么明顯。這也能解釋為何貧窮白人的端粒最短，因?yàn)樵诎兹巳后w，低收入與高收入者的隔離或界線比較顯著。
　　當(dāng)然，僅僅靠格蘭杰等人的一項(xiàng)研究結(jié)果并不足以說(shuō)明問(wèn)題。但是，也有其他一些研究結(jié)果在佐證格蘭杰等人的研究。例如，2014年美國(guó)普林斯頓大學(xué)和賓夕法尼亞州立大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究證明，貧窮家庭兒童的端粒較富有家庭孩子的端粒更短。研究人員對(duì)40名9歲黑人男孩進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在貧窮環(huán)境下長(zhǎng)大的兒童的端粒較短，這說(shuō)明，有壓力的生活環(huán)境會(huì)對(duì)兒童的DNA產(chǎn)生影響。但是也有人認(rèn)為，這一研究的樣本較小，說(shuō)服力不太強(qiáng)。
　　此外，美國(guó)斯坦福大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果也表明，在貧窮的生活條件下，人們會(huì)面臨更多的壓力，例如會(huì)為一日三餐憂慮。在較大和長(zhǎng)期的壓力之下，染色體的端粒也會(huì)因?yàn)閴毫Χs短。
　　上述這些研究為環(huán)境影響端粒的長(zhǎng)短提供了一些證據(jù)，但要具體闡明其中的原理，還需要更深入的研究。
　　好的生活方式會(huì)延長(zhǎng)端粒嗎？
　　既然貧困和惡劣的環(huán)境可能導(dǎo)致端粒變短，也因此而讓人減壽，那么，生活富裕和良好的生活方式是否可以讓端粒變長(zhǎng)，從而使人變得健康和長(zhǎng)壽呢？如果這個(gè)問(wèn)題能得到滿意答案，就能從正反兩方面證明，環(huán)境確實(shí)能影響端粒的變長(zhǎng)或變短。
　　生命和健康在于運(yùn)動(dòng)，因此，運(yùn)動(dòng)和健身是聯(lián)系在一起的，運(yùn)動(dòng)也被視為一種良好的生活方式。現(xiàn)在，一項(xiàng)研究表明，經(jīng)常參加體育運(yùn)動(dòng)要比每天大部分時(shí)間都坐著的人能增加端粒的長(zhǎng)度。發(fā)表于2014年9月3日的《英國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇論文指出，減少久坐時(shí)間和增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間可以明顯增加端粒長(zhǎng)度。研究人員隨機(jī)選擇了年齡為68歲的49名經(jīng)常久坐并且肥胖的受試者，將他們分為兩組：甲組（試驗(yàn)組）接受個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，乙組（對(duì)照組）只接受常規(guī)護(hù)理。試驗(yàn)組的運(yùn)動(dòng)量通過(guò)每7天一次的日記、填寫(xiě)運(yùn)動(dòng)量調(diào)查問(wèn)卷和使用計(jì)步器來(lái)進(jìn)行評(píng)估，坐的時(shí)間長(zhǎng)短則通過(guò)國(guó)際體力活動(dòng)調(diào)查問(wèn)卷來(lái)評(píng)價(jià)。同時(shí)，研究人員對(duì)受試者的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度進(jìn)行了跟蹤測(cè)定。試驗(yàn)期為6個(gè)月。
　　在研究結(jié)束后，研究結(jié)果顯示了比較復(fù)雜的情況。試驗(yàn)組和對(duì)照組每天坐著的時(shí)間都大量減少，但試驗(yàn)組每天的行走步數(shù)和運(yùn)動(dòng)時(shí)間有大量增加。行走步數(shù)增加與端粒長(zhǎng)度的改變沒(méi)有明顯的相關(guān)性，而且中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)增加還與端粒長(zhǎng)度稍有一些負(fù)相關(guān)關(guān)系，即運(yùn)動(dòng)增加端粒還有縮短，但是，對(duì)于試驗(yàn)組來(lái)說(shuō)，減少久坐時(shí)間可以明顯讓端粒長(zhǎng)度增加。
　　這個(gè)研究盡管在總體上可以解讀為減少坐著的時(shí)間和增加運(yùn)動(dòng)可以讓端粒長(zhǎng)度增加，但是，由于樣本量較小，并不能完全說(shuō)明問(wèn)題。而且，此次的參與者是肥胖的老人，運(yùn)動(dòng)量的大幅增加反而會(huì)導(dǎo)致他們機(jī)體的損傷，因此才會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增加，反而造成端粒略微縮短的現(xiàn)象。另外，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，久坐時(shí)間減少與端粒長(zhǎng)度增加相關(guān)，但這只是出現(xiàn)在試驗(yàn)組中，而且試驗(yàn)組也只有12人被測(cè)試，因此還需要更多的研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。
　　不過(guò)，這一研究得出的一個(gè)結(jié)果可能得到重視，即運(yùn)動(dòng)增進(jìn)健康的機(jī)理不只是因?yàn)樵鰪?qiáng)人們的心血管機(jī)能和其他生理機(jī)能，而且可能會(huì)增加端粒的長(zhǎng)度。
　　基因操作延長(zhǎng)端?？尚袉?？
　　既然端粒長(zhǎng)度決定壽命和健康，是否可以從基因調(diào)控來(lái)延長(zhǎng)端粒，從而讓人長(zhǎng)壽和健康呢？
　　延長(zhǎng)端粒的最有效方式是利用端粒酶影響端粒。端粒酶包括端粒逆轉(zhuǎn)錄酶和端粒酶，統(tǒng)稱端粒酶，其中前者延長(zhǎng)端粒的作用得到證明。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，把編碼端粒逆轉(zhuǎn)錄酶的信使RNA（mRNA）改造后輸入人體細(xì)胞，結(jié)果迅速而有效地增加了端粒長(zhǎng)度。
　　這項(xiàng)研究也表明，盡管端粒逆轉(zhuǎn)錄酶可以增加端粒的長(zhǎng)度，但只是暫時(shí)性的，能讓端粒在4小時(shí)內(nèi)保持長(zhǎng)度的增加。在兩天后，新延長(zhǎng)的端粒便開(kāi)始隨著細(xì)胞分裂逐步縮短。這個(gè)結(jié)果當(dāng)然也顯示了矛盾的現(xiàn)象。如果讓端粒增加長(zhǎng)度，就有可能讓人患癌。但是，現(xiàn)在端粒逆轉(zhuǎn)錄酶可以在短暫的時(shí)間內(nèi)增加端粒長(zhǎng)度表明可以不會(huì)讓細(xì)胞無(wú)限地增殖，因而避免了癌癥的產(chǎn)生。但是，這種短暫增加端粒長(zhǎng)度的效果也不足以產(chǎn)生讓人長(zhǎng)壽的作用。
　　所以，延長(zhǎng)端粒可能是一把雙刃劍，既有可能增進(jìn)健康和延長(zhǎng)壽命，也有可能讓人患癌。因?yàn)椋诔赡耆说臋C(jī)體中，端粒酶的活性大部分局限于干細(xì)胞中，在大部分的人類細(xì)胞中端粒酶活性是缺失的，當(dāng)端粒酶缺失時(shí)，端粒就會(huì)縮短細(xì)胞的壽命以抑制腫瘤的發(fā)生。但是，如果人為改變?nèi)梭w細(xì)胞中端粒酶的活性，以延長(zhǎng)端粒，就有可能在延長(zhǎng)壽命的同時(shí)增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)。
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