dpp4抑制劑的(目前應(yīng)用的DPP)

1.目前應(yīng)用的DPP

目前在我國(guó)上市的DPP-4抑制劑有：西格列汀（捷諾維）、沙格列 汀（安立澤）、維格列汀（佳維樂）等。

西格列汀（捷諾維）的用法：規(guī)格為50毫克每片，口服，推薦劑量 為100毫克，每日1次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。 沙格列?。ò擦桑┑挠梅ǎ阂?guī)格為2.5毫克或5毫克每片，口服， 推薦劑量為5毫克，每日1次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。

維格列?。丫S樂）的用法：規(guī)格為50毫克每片，口服，每日推薦 給藥劑量為100毫克，早晚各1次，每次50毫克。 使用這類藥物治療之前建議對(duì)患者腎功能進(jìn)行評(píng)估，部分藥物 需要根據(jù)腎功能損害的嚴(yán)重程度調(diào)整用藥劑量。

2.有關(guān)于DPP

DPP-4抑制劑概況 。

如果對(duì)您有幫助，請(qǐng)點(diǎn)擊左下角“對(duì)我有用” ，謝謝 發(fā)表者：王新軍 （訪問人次：4832） 腸促胰素是一類由腸道分泌的可促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌作用的因子。其英文名incretin是由intestine、secretion和insulin組合而成。

1902年Bayliss和Starling首先描述了從腸道粘液提取的可促進(jìn)胰腺分泌的一種因子。132年被命名為腸促胰素。

GLP-1是人類的一種腸促胰素。DDP-4是可滅活GLP-1的一種酶。

Nauck等觀察了在人體腸促胰素對(duì)胰島素分泌的作用。 8名健康志愿者過夜空腹后給予口服50g/400ml葡萄糖或靜脈輸注葡萄糖180分鐘。

結(jié)果顯示靜脈血漿葡萄糖的變化相似，但是與靜脈葡萄糖輸注相比，在口服葡萄糖組，胰島素應(yīng)答明顯增強(qiáng)，提示腸促胰素對(duì)胰島素分泌的作用。這種在口服糖負(fù)荷后所引起的胰島素反應(yīng)要強(qiáng)于相似血糖譜時(shí)靜脈糖負(fù)荷所引起的胰島素反應(yīng)。

這個(gè)現(xiàn)象被稱作“腸促胰島激素效應(yīng)”，因?yàn)樗怯捎诳诜咸烟嵌庆o脈注射葡萄糖后所導(dǎo)致的腸促胰島素激素的分泌所引起。 一項(xiàng)臨床研究顯示，與代謝正常的健康對(duì)照相比，2型糖尿病患者腸促胰島素效應(yīng)減弱。

口服糖負(fù)荷組和靜脈給予糖負(fù)荷組所產(chǎn)生的血糖譜基本相似，盡管兩組口服糖負(fù)荷后的胰島素水平均高于靜脈糖負(fù)荷，但糖尿病患者的腸促胰島素效應(yīng)仍明顯減弱。 目前，在人類發(fā)現(xiàn)的腸促胰素主要有胰高血糖素樣肽1 (Glucagon-Like Peptide 1 ,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ,GIP）。

這兩種多肽均與胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。健康人體內(nèi)的腸促胰島激素GLP-1主要由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，在人體內(nèi)的基礎(chǔ)濃度大約為5~10pmol/L，餐后濃度可升高2~3倍。

其生物活性半衰期僅有大約2分鐘，主要的滅活酶是DPP-4。 在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明顯下降，但其生物學(xué)活性并未受損。

免疫組化染色顯示，GLP-1產(chǎn)生后很快被DPP-4滅活。 目前基于腸促胰島激素的研發(fā)策略主要有兩種：第一種是開發(fā)模擬GLP-1作用的藥物即GLP-1類似物（這種藥物不被DPP-4降解），第二種策略是開發(fā)DPP-4抑制劑，即延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物。

DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用。 下面以西格列汀為例說明DPP-4抑制劑的作用機(jī)制。

進(jìn)食刺激胃腸道迅速釋放腸促胰島激素：GLP-1由主要位于遠(yuǎn)端腸的L細(xì)胞分泌，GIP由近端腸道的 K細(xì)胞分泌。這些腸促胰島激素發(fā)揮眾多有益作用，包括葡萄糖依賴模式地刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的反應(yīng)，減少胰腺α細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素所引起血糖水平的升高，增加胰島素水平提高外周組織對(duì)于葡萄糖的攝取；增加胰島素反應(yīng)和降低胰高血糖素而減少肝葡萄糖產(chǎn)生。

腸促胰島激素通過二肽基肽酶4 (DPP-4 )迅速滅活。2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減低，因此GLP-1水平減低，GIP效應(yīng)降低。

通過抑制DPP- 4西格列汀可有效防止腸促胰島激素降解可提高活性腸促胰島激素水平，這反過來又增強(qiáng)了人體自身的控制血糖能力。 西格列汀增加了有活性的腸促胰島激素濃度，從而增加和延長(zhǎng)了這些激素的作用，最終降低空腹和餐后血糖。

目前已進(jìn)入臨床研究的藥物主要有西格列?。⊿itagliptin）、維格列?。╒ildagliptin）、沙格列?。⊿axagliptin）和阿格列?。ˋlogliptin）。 臨床研究顯示，這些藥物單藥治療均能有效降低糖化血紅蛋白。

與單用二甲雙胍相比，這些藥物與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，也能夠明顯降低糖化血紅蛋白的水平。評(píng)價(jià)基于Incretin的治療藥物心血管安全性的研究研究主要有：TECOS、EXAMINE、SAVOR：、CAROLINA、EXSCEL、LEADER和ELIXA等。

截至目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑主要有：西格列汀（Sitagliptin）、維格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和林格列?。↙inagliptin）。藥物相互作用研究總體未發(fā)現(xiàn)有明顯臨床意義的藥物相互作用。

體內(nèi)研究表明，西格列汀不會(huì)對(duì)CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用；體外研究表明，西格列汀不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導(dǎo)CYP3A4。但經(jīng)肝臟CYP3A4/5代謝的沙格列汀，在與CYP3A4/5抑制劑如酮康唑共同使用時(shí)，需要將5mg/d減量一半。

總之，目前的研究顯示，DPP-4抑制劑治療可產(chǎn)生具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的HbA1c, PPG 及FPG的下降，實(shí)現(xiàn)全面的血糖控制；具有良好的安全性和耐受性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低且體重?zé)o或輕微改變；2b/3期大規(guī)模人群的回顧性分析顯示無心血管事件不安全信號(hào)。 DPP-4抑制劑為血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者提供了具有良好的受益/風(fēng)險(xiǎn)比的治療選擇。

大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間評(píng)價(jià)心血管安全性的臨床研究將給我們提供更多有用的信息。

3.DPP

進(jìn)食刺激胃腸道迅速釋放腸促胰島激素：GLP-1由主要位于遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞分泌，抑胃肽（GIP）由近端腸道的K細(xì)胞分泌。

這些腸促胰島激素發(fā)揮眾多有益作用，包括葡萄糖依賴模式地刺激胰腺B細(xì)胞分泌胰島素的反應(yīng)，減少胰腺A細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素所引起血糖水平的升高，增加胰島素水平提高外周組織對(duì)于葡萄糖的攝??；增加胰島素反應(yīng)和降低胰高血糖素而減少肝葡萄糖產(chǎn)生。腸促胰島激素通過二肽基肽酶4(DPP4)迅速滅活。

2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減低，因此GLP-1水平減低，GIP效應(yīng)降低。通過抑制DPP4西格列汀可有效防止腸促胰島激素降解，可提高活性腸促胰島激素水平，這反過來又增強(qiáng)了人體自身的控制血糖能力。

西格列汀增加了有活性的腸促胰島激素濃度，從而增加和延長(zhǎng)了這些激素的作用，最終降低空腹和餐后血糖。

4.dpp4抑制劑有哪些

DPP4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，它主要的作用是在分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)。其抑制劑有很多種，具體可從選擇性和溶解性來分類。

Sitagliptin phosphate monohydrate:Sitagliptin phosphate monohydrate是一種有效的針對(duì)來自Caco-2細(xì)胞抽提物的DPP-4口服抑制劑，IC50為19 nM。

Linagliptin:Linagliptin是一種高效的，選擇性的DPP-4抑制劑，IC50為1 nM。

Vildagliptin (LAF-237):Vildagliptin (LAF-237)抑制DPP?4,IC50為2.3 nM。

Saxagliptin:Saxagliptin是一種選擇性的，可逆的DPP4抑制劑，IC50為26 nM。

Alogliptin:Alogliptin是一種有效的，選擇性的DPP-4抑制劑，IC50為<10 nM，比作用于DPP-8和DPP-9選擇性高10000倍以上。Phase 4。

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